Tá an samhradh ag teacht go luath, an bhfuil tú réidh do do chorp?
Is eipidéim dhomhanda é murtall, agus leanann minicíocht an otrachta ag ardú i dtíortha ar fud an domhain. Dar leis an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte (WHO), tá murtall ag fulaingt 13% de dhaoine fásta ar fud an domhain. Tá níos mó ná 507 milliún duine ag fulaingt ó dhiaibéiteas de chineál 2 agus bíonn murtall ag 890 milliún. Is é atá i gceist le peiptíd glucagon-mhaith -1 gabhdóir (GLP -1 r), gabhdóir polypeptide insulinotropic atá ag brath ar ghlúcós (GIPR) agus gabhdóir glucagon (GCGR) tábhachtach "rialtóirí" chun cothromaíocht siúcra fola a choinneáil i gcorp an duine. Níos tábhachtaí fós, is féidir le murtall siondróm meitibileach agus deacrachtaí éagsúla a chur faoi deara, mar shampla diaibéiteas de chineál 2, Hipirtheannas, steatohepatitis neamh-mheisciúil (NASH), galar cardashoithíoch agus ailse.
I mí an Mheithimh 2021, d'fhaomh an FDA liostáil semaglutide, druga meáchain caillteanas a d'fhorbair Novo Nordisk, faoin ainm trádála Wegovy. Mar gheall ar a éifeacht meáchain caillteanas den scoth, tá an -tóir ar shábháilteacht, agus ar chur chun cinn daoine cáiliúla ar nós Musk, semaglutide ar fud an domhain, agus tá sé deacair teacht ar dhrugaí fiú. De réir na tuarascála bliantúla 2022 a d'eisigh Novo Nordisk, sroichfidh díolacháin Semaglutide in 2022 $ 12 billiún.
Cuireann GLP -1 r scaoileadh inslin chun cinn, cuireann sé cosc ar secretion glucagon, laghdaíonn sé goile, agus laghdaíonn sé siúcra fola agus meáchan coirp; Méadaíonn GIPR secretion insulin nuair a ardaíonn siúcra fola, spreagann sé scaoileadh glucagon nuair a bhíonn siúcra fola íseal, agus tá ról aige i meitibileacht lipid; Rialaíonn GCGR siúcra ae, meitibileacht lipid agus próitéine. I measc na gcóireálacha is éifeachtaí faoi láthair tá GLP -1 r agonists ar nós semaglutide agus an GLP -1 r/GIPR dé -agonist tirzepatide. Oibríonn na drugaí seo trí phríomhghabhdóirí a ghníomhachtú a rialaíonn homeostasis siúcra fola, ach ní dhíríonn na drugaí seo ar GCGR.
2. Fócas Taighde
Le déanaí, léirigh druga ar a dtugtar retatrutide (ar a dtugtar LY3437943, retatrutide freisin) éifeachtaí suntasacha i gcóireáil murtall trí ghníomhachtú triple GLP -1 R, GIPR agus GCGR (Figiúr 1). I gcomparáid leis an peiptíd endogenous comhfhreagrach, tá Retatrutide 8.9 uair níos láidre ar GIPR, agus 0. 3 agus 0. Tá poitéinseal mór léirithe ag Retatrutide i gcóireáil murtall agus galar meitibileach. Ní hamháin go bhfeabhsaíonn a struchtúr móilíneach uathúil cobhsaíocht drugaí agus bith-infhaighteacht, ach cuireann sé go mór lena leathré, rud a fhágann go bhfeidhmíonn sé go maith in iarratais chliniciúla. Le tuilleadh taighde agus cur chun cinn, táthar ag súil go mbeidh Retatrutide ina dhrugaí dochreidte sna blianta amach romhainn, rud a thugann dea -scéal do na milliúin othar ar fud an domhain.
3. Torthaí taighde
3.1. Tharraing Retatrutide meáchain caillteanas níos láidre i lucha murtallacha ná tirzepatide, a baineadh amach trí GCGR a ghníomhachtú agus dá bhrí sin caiteachas fuinnimh a mhéadú.
3.2. I dtriail chliniciúil chéim II de dhiaibéiteas de chineál 2, laghdaigh retatrutide meáchan ar an meán de 17.5% i 24 seachtain agus 24.2% i 48 seachtain sa ghrúpa dáileog 12 mg. Léirigh Retatrutide rialú siúcra fola feabhsaithe agus meáchain caillteanas suntasach, agus bhí a shábháilteacht inchomparáide le sábháilteacht roinnt GLP1RAanna faofa.
4. Anailís Struchtúrach
Socraíodh struchtúir GLP -1 r, GIPR agus GCGR atá ceangailte le retatrutide ag baint úsáide as teicneolaíocht micreascópachta crió-leictreon (Cryo-EM) (Figiúr 2). Taispeánann na struchtúir seo an chaoi a mbaineann retatrutide éifeachtaí agonist triple amach trí idirghníomhaíochtaí coitianta a choinneáil le hiarmhair chaomhnaithe agus idirghníomhaíochtaí éagsúla le hiarmhair éagsúla a bhaineann go sonrach le gabhdóirí.
Ó pheirspictíocht seicheamh, is peiptíd amháin é retatrutide (Figiúr 3) atá comhdhéanta de 39 aimínaigéad, atá deartha bunaithe ar chnámh droma peptide GIP, agus tá sé in ann gníomhaíocht agonist triple a bhaint amach ar GCGR, GIPR agus GLP -1 r. Tá trí iarmhar aimínaigéid neamhchódaithe ag suíomhanna 2, 20 agus 13: Soláthraíonn AIB2 (-aminoisobutyric aigéad) cobhsaíocht i gcoinne hidrealú ag DPP4 (AIMIOISOBLUTRIC), déanann AIB20 gníomhaíocht GIP agus cógaschinéitic (PK), agus AMEL13 (-Methyl-l-lleucine) a fheabhsú. Tá an cnámh droma in éineacht leis an bpáirt aigéad dicarboxylic aigéad sailleach C20 trí nascóir ag an 17ú iarmhar lísín, ag ligean dó ceangal le plasma albumin (albaimin serum daonna), ag síneadh leis an leathré chógaschinéiteach agus na hairíonna cógaisíochta atá ag teastáil a sholáthar.
Conclúid 5. Conclúid
Soláthraíonn an staidéar léargais luachmhara ar retatrutide mar agonist triple móilín amháin a ghníomhaíonn GLP -1 r, GIPR, agus GCGR ag an am céanna. Léiríonn na struchtúir seo, i gcomparáid le modhanna ceangailteacha agonists dé-agus triple eile, roghnaíocht na ngabhdóirí a thug na réigiúin N-críochfoirt agus C-teirminéil den peiptíd, agus soláthraíonn an lár-réigiún deiseanna chun an t-iarmhéid idir gníomhaíochtaí gníomhachtaithe gabhdóra éagsúla a fheabhsú, rud a sholáthraíonn teimpléad úsáideach do dhrugaí móilíne níos fearr a dhearadh.
Is druga turgnamhach é púdar Retatrutide a d'fhorbair Eli Lilly chun murtall a chóireáil. Is agonist gabhdóra triple chelator é do ghabhdóirí GLP -1, GLP agus GCGR. I dtrialacha cliniciúla Chéim 1, léiríodh go laghdaíonn an druga an meánmheáchan níos mó ná 24% i ndaoine fásta neamh-dhiaibéiteacha ach murtallach nó réamh-mhéadaitheach (róthrom). Is é atá i Retatrutide (Y3437943) ná agonist de pholaipipíd secretagogue insulin atá ag brath ar ghlúcós, peptide 1 agus gabhdóirí glucagon cosúil le glucagon. Cheadaigh na Stáit Aontaithe le déanaí go raibh Eli Lilly ag caitheamh le murtall i measc daoine fásta. Díoltar an druga freisin faoin ainm trádála Mounjaro chun cóireáil a dhéanamh ar dhiaibéiteas de chineál 2 i ndaoine fásta. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir leis feabhas a chur ar shláinte an ae freisin trí saill ae a laghdú.
Dá bhrí sin, cé gur féidir leis an druga draíochta meáchain caillteanas an meáchan a laghdú go mór, is gá freisin na comharthaí a mháistir nuair a úsáidtear é go cliniciúil, go háirithe do dhaoine nach bhfuil murtallach, agus ba chóir iad a úsáid go cúramach!